Nguyễn Chánh Tín có năng khiếu hát từ nhỏ, ông thường được chọn biểu diễn đơn ca ở trường trong các dịp lễ. Ông từng học cấp 3 ở trường Mạc Đĩnh Chi, tham gia ban văn nghệ nhà trường với tư cách là ca sĩ.

Năm 1972, vì đột ngột nổi tiếng nên Chánh Tín đã không thể toàn tâm toàn ý cho việc học. Ông thi trượt vào trường Đại học Y khoa, trở thành sinh viên trường Luật.

Năm 1973, ông giành được huy chương vàng điện ảnh, lại được giải Kim Khánh về âm nhạc do 40 tờ báo hàng đầu Sài Gòn bình chọn.

Năm 1974, Chánh Tín đóng cặp với diễn viên Băng Châu trong phim Vĩnh biệt tình hè của đạo diễn Lê Hoàng Hoa.

Sau sự kiện 30 tháng 4 năm 1975, Chánh Tín làm diễn viên của đoàn kịch Bông Hồng. Theo lời nghệ sĩ Chánh Tín: "Vào năm 1975 tôi đang giàu có, có xe hơi, ở nhà villa còn lớn hơn cái bị tịch thu cơ nhưng rồi mất tất cả sau một đêm".[3]

Vợ ông đi ủi đồ, dịch sách để nuôi chồng lúc ông không làm ra tiền, còn Chánh Tín đi bán rau củ, lắp ráp xe đạp. Cả hai còn tham gia diễn trong đoàn hát của nghệ sĩ Thẩm Thúy Hằng để kiếm sống.[4]

Năm 1982, vì nghèo quá, khổ quá, chịu không nổi, Chánh Tín tìm cách vượt biên. Chuyến đi không trót lọt, ông phải về trình diện và bị bắt bỏ tù. Ông Dương Đình Thảo - Giám đốc Sở Văn hóa thông tin Thành phố Hồ Chí Minh thời đó - đã đề nghị công an vào khám đưa Chánh Tín ra để đóng vai chính trong phim Ván bài lật ngửa.[5]

Thập niên 1990, Chánh Tín tiếp tục thành công trong lĩnh vực phim nhựa. Với Ngôi nhà oan khốc (1992) – tác phẩm do ông biên kịch có doanh thu một tỷ đồng, Chánh Tín thu hút khi lần đầu thử sức với đề tài kinh dị – tâm lý. Bến sông trăng (1998) đánh dấu sự trở lại của ông với phim tâm lý – xã hội trong vai một bác sĩ yêu bệnh nhân. Giữa thập niên 2000, ông tiếp tục ghi dấu ấn với phim Dòng máu anh hùng – tác phẩm do Charlie Nguyễn, cháu của ông, đạo diễn.

Năm 1995, Chánh Tín mở Hãng phim Chánh Phương nhưng làm ăn không thành công. Bộ phim Dòng máu anh hùng không thu đủ tiền đầu tư. Phá sản ở tuổi xế chiều, ông phải bán ngôi biệt thự ở quận 10 để dọn vào ở trong một chung cư tại huyện Nhà Bè. Chánh Tín phải vừa đi hát phòng trà, bán quán nhậu vừa nhận phim để có tiền trang trải cuộc sống.